Le vaccin à ARNm éradique le cancer du pancréas, selon une étude

Les vaccins à ARN messager (ARNm) sont peut-être la chose la plus en vogue de la science actuellement, car ils ont contribué à inverser la tendance contre le COVID-19. Mais avant même le début de la pandémie, les chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center travaillaient déjà à utiliser la technologie des vaccins à ARNm pour traiter le cancer.

Vinod Balachandran, médecin-chercheur affilié au David M. Rubenstein Center for Pancreatic Cancer Research et membre du Human Oncology and Pathogenese Program et du Parker Institute for Cancer Immunotherapy, dirige le seul essai clinique visant à tester des vaccins à ARNm contre le cancer du pancréas. La clé de ces vaccins semble être les protéines des tumeurs pancréatiques, appelées néoantigènes, qui alertent le système immunitaire pour tenir le cancer à distance.

Les vaccins sont faits sur mesure pour chaque personne. L’espoir est que le vaccin stimulera la production de certaines cellules immunitaires, appelées cellules T, qui reconnaissent les cellules cancéreuses du pancréas. Cela pourrait réduire le risque de récidive du cancer après l’ablation chirurgicale de la tumeur principale.

Chez 8 des 16 patients étudiés, les vaccins ont activé les lymphocytes T qui reconnaissent les propres cancers du pancréas du patient. Ces patients ont également montré une récidive retardée de leurs cancers du pancréas, ce qui suggère que les lymphocytes T activés par les vaccins pourraient avoir l’effet souhaité pour contrôler les cancers du pancréas.

Le Dr Balachandran explique comment une collaboration avec BioNTech – qui a développé le vaccin Pfizer-BioNTech COVID-19 – a conduit à ce traitement potentiel du cancer du pancréas.

Quelle a été l’inspiration pour utiliser un vaccin contre le cancer du pancréas ?

Il y a eu un grand intérêt pour l’utilisation de l’immunothérapie pour le cancer du pancréas parce que rien d’autre n’a très bien fonctionné. Nous pensions que l’immunothérapie était prometteuse en raison des recherches que nous avons commencées il y a environ sept ans. Un petit sous-ensemble de patients atteints d’un cancer du pancréas parvient à déjouer les pronostics et à survivre après l’ablation de leur tumeur. Nous avons examiné les tumeurs prélevées sur ces patients sélectionnés et avons constaté que les tumeurs contenaient un nombre particulièrement élevé de cellules immunitaires, en particulier des lymphocytes T. Quelque chose dans les cellules tumorales semblait envoyer un signal qui alertait les lymphocytes T et les attirait.

Nous avons découvert plus tard que ces signaux étaient des protéines appelées néo-antigènes que les cellules T reconnaissent comme étrangères, déclenchant l’attaque du système immunitaire. Les cellules tumorales accumulent ces néo-antigènes à la suite de mutations génétiques lorsqu’elles se divisent. Chez la plupart des personnes atteintes d’un cancer du pancréas, ces néoantigènes ne sont pas détectés par les cellules immunitaires, de sorte que le système immunitaire ne perçoit pas les cellules tumorales comme des menaces. Mais dans notre étude, nous avons vu que les néo-antigènes chez les survivants du cancer du pancréas étaient différents – ils n’ont pas échappé à l’attention. En effet, ils ont dévoilé les tumeurs aux lymphocytes T, obligeant les lymphocytes T à les reconnaître.

Encore plus frappant, nous avons constaté que les cellules T reconnaissant ces néo-antigènes circulaient dans le sang de ces rares patients jusqu’à 12 ans après l’ablation chirurgicale des tumeurs pancréatiques. Cette réponse immunitaire persistante ressemblait à une autovaccination. Les cellules T avaient la mémoire des néo-antigènes comme une menace, similaire à la façon dont les vaccins déclenchent la mémoire et protègent contre les agents pathogènes pendant des décennies. La découverte nous a amenés à penser que l’induction artificielle de cet effet chez d’autres patients atteints d’un cancer du pancréas pourrait être efficace.

Comment un vaccin à ARNm pourrait-il agir contre le cancer du pancréas ?

Mes collègues et moi avons publié nos découvertes sur la protection immunitaire chez les survivants à long terme du cancer du pancréas dans Nature en novembre 2017. Tout en travaillant là-dessus, nous recherchions également des moyens d’administrer des néoantigènes aux patients sous forme de vaccins. Nous étions particulièrement intéressés par les vaccins à ARNm, une nouvelle technologie que nous pensions assez prometteuse. Les vaccins utilisent l’ARNm, un morceau de code génétique, pour apprendre aux cellules de votre corps à fabriquer une protéine qui déclenchera une réponse immunitaire.

Par coïncidence, à cette époque, le cofondateur et PDG de BioNTech, Uğur Şahin, nous a envoyé un e-mail indiquant qu’il avait lu notre article et qu’il était intéressé par nos idées. Fin 2017, nous nous sommes envolés pour Mayence, en Allemagne, où BioNTech est basée. Ils étaient encore une entreprise peu connue à ce moment-là. Nous avons dîné avec Uğur et son équipe à Mayence ainsi qu’avec Ira Mellman de Genentech, qui travaillait avec BioNTech pour apporter la technologie des vaccins à ARNm aux patients atteints de cancer. Nous avons discuté du potentiel des vaccins à ARNm contre le cancer du pancréas.

Concevoir un vaccin efficace contre le cancer est difficile. Parce que le cancer provient de nos propres cellules, il est beaucoup plus difficile pour le système immunitaire de distinguer les protéines des cellules cancéreuses comme étrangères par rapport aux protéines des agents pathogènes comme les virus. Mais des avancées importantes dans la biologie du cancer et le séquençage génomique permettent désormais de concevoir des vaccins capables de faire la différence. Cela s’appuie sur d’importants travaux effectués à MSK qui ont montré à quel point les mutations tumorales sont essentielles pour déclencher une réponse immunitaire. Nous étions tous optimistes quant au potentiel et avons décidé d’aller de l’avant.

Comment ça marche? Comment le vaccin à ARNm est-il adapté à la tumeur individuelle d’une personne ?

Après l’ablation chirurgicale d’une tumeur pancréatique chez un patient, la tumeur est génétiquement séquencée pour rechercher les mutations qui produisent les meilleures protéines néo-antigènes, c’est-à-dire les néo-antigènes qui semblent les plus étrangers au système immunitaire. Le vaccin est fabriqué avec de l’ARNm spécifique à ces protéines dans la tumeur de cet individu. Pendant la fabrication du vaccin, le patient reçoit une dose unique d’un médicament inhibiteur de point de contrôle . Nous pensons que les inhibiteurs de points de contrôle peuvent fonctionner en conjonction avec ces vaccins pour stimuler les réponses immunitaires aux tumeurs.

Lorsque le vaccin à ARNm est injecté dans la circulation sanguine d’une personne, il amène les cellules immunitaires appelées cellules dendritiques à fabriquer les protéines néo-antigènes. Les cellules dendritiques entraînent également le reste du système immunitaire, y compris les cellules T, à reconnaître et à attaquer les cellules tumorales qui expriment ces mêmes protéines. Avec les lymphocytes T en état d’alerte pour détruire les cellules porteuses de ces protéines, le cancer peut avoir moins de chances de récidiver.

En décembre 2019, nous avons recruté le premier patient dans un essai clinique pour tester si ce vaccin était sûr. Le processus de fabrication des vaccins était difficile. Par exemple, les vaccins COVID-19 ne sont pas personnalisés – chaque vaccin est le même – il est donc facile de les fabriquer en gros lots.

Le vaccin anticancéreux à ARNm doit être fabriqué individuellement pour chaque patient en fonction de sa tumeur. Pour ce faire, nous devons effectuer une chirurgie du cancer très complexe pour retirer la tumeur, expédier l’échantillon en Allemagne, le séquencer, fabriquer le vaccin, puis le renvoyer à New York, le tout dans un court laps de temps. Heureusement, nous avons été à la hauteur de la tâche et avons terminé le recrutement de notre objectif total de 20 patients avec près d’un an d’avance sur le calendrier.

Comment avez-vous réussi à mener l’essai clinique en pleine pandémie ?

Lorsque la pandémie a commencé, nous savions que nous devions nous adapter rapidement pour nous assurer que nos patients ne seraient pas touchés. Grâce à notre équipe de recherche, dirigée par Cristina Olcese, nous avons coordonné une logistique très compliquée pour assurer le bon déroulement de l’essai. Lorsque nous avons commencé, notre temps estimé pour terminer l’essai était de deux ans et demi. Nous l’avons terminé en 18 mois.

Cela est dû à l’incroyable leadership du président du département de chirurgie, Jeffrey Drebin, et du chef du service hépatopancréatobiliaire, William Jarnagin. Le Dr Drebin a reconnu l’importance de cet essai dès le début et a été le plus fervent partisan de l’étude, recrutant lui-même la majorité des patients. L’oncologue médicale Eileen O’Reilly, le médecin-chercheur Jedd Wolchok, le biologiste Taha Merghoub et le biologiste informatique Ben Greenbaum ont également été d’une aide inestimable pour que cet essai se réalise. Nous avons également reçu un énorme soutien pour l’étude de la Fondation Stand Up 2 Cancer/Lustgarten, sans laquelle cette étude n’aurait pas été possible.

Que nous disent ces découvertes récentes sur l’utilisation de vaccins à ARNm pour traiter le cancer du pancréas ?

Cela montre que nous sommes sur la bonne voie. Un vaccin à ARNm peut déclencher la production de lymphocytes T qui reconnaissent les cellules cancéreuses du pancréas. C’est très excitant de voir qu’un vaccin personnalisé pourrait faire appel au système immunitaire pour lutter contre le cancer du pancréas – qui a un besoin urgent de meilleurs traitements – et d’autres cancers également.

Quelles sont les prochaines étapes pour tester les vaccins à ARNm ?

Nous continuerons à analyser les données de l’essai afin de mieux comprendre quels facteurs aident le vaccin à fonctionner chez les patients. Nous espérons utiliser ces informations pour affiner les vaccins afin qu’ils soient plus efficaces et fonctionnent chez plus de personnes atteintes d’un cancer du pancréas. Dans cette quête pour améliorer le vaccin, nous avons publié une nouvelle recherche en mai 2022 dans Nature qui suggérait des moyens de choisir les meilleurs néoantigènes.

Notre équipe ici à MSK est fantastique, tout comme les équipes de BioNTech et de Genentech, qui ont financé l’étude. Nous allons aller de l’avant avec une étude plus vaste pour tester les vaccins à ARNm personnalisés chez davantage de patients atteints d’un cancer du pancréas.

Cela a été un excellent exemple de la vision avant-gardiste de MSK en matière de soins contre le cancer : apporter les médicaments les plus intéressants aux patients atteints de cancer. Avec les vaccins à ARNm, nous travaillions avec eux avant qu’ils ne soient populaires pour tester nos découvertes scientifiques sur des patients.

JJ.A